By Det finns fortfarande en kontrovers i vetenskapliga kretsar idag om värdet av litiumterapi vid behandling av Alzheimers sjukdom. Mycket av detta beror på att resultaten är svåra att jämföra eftersom den information som hittills samlats in har erhållits med hjälp av en mängd olika tillvägagångssätt, villkor, formuleringar, tidpunkt och doser av behandling. Dessutom ger fortsatt behandling med hög dosering av litium ett antal allvarliga biverkningar vilket gör detta tillvägagångssätt ogenomförbart vid långtidsbehandlingar, särskilt hos äldre.
I en ny studie har dock ett team av forskare vid McGill University under ledning av Dr Claudio Cuello vid institutionen för farmakologi och terapeutiska läkemedel visat att när det ges i en formulering som underlättar passage till hjärnan, litium i doser upp till 400 gånger lägre än vad som för närvarande föreskrivs för humörstörningar kan både stoppa tecken på avancerad Alzheimers patologi som amyloidplack och återställa förlorade kognitiva förmågor. Resultaten publiceras i den senaste utgåvan av Journal of Alzheimers sjukdom.
Att bygga vidare på deras tidigare arbete
”Rekryteringen av Edward Wilson, en doktorand med en gedigen bakgrund i psykologi, gjorde stor skillnad”, förklarar Dr. Cuello, studiens senior författare, som reflekterar över ursprunget till detta arbete. Med Wilson undersökte de först den konventionella litiumformuleringen och applicerade den initialt på råttor i en dos liknande den som används i klinisk praxis för humörstörningar. Resultaten av de inledande preliminära studierna med konventionella litiumformuleringar och dosering var dock nedslående, eftersom råttorna snabbt uppvisade ett antal negativa effekter. Forskningsvägen avbröts men förnyades när en inkapslad litiumformulering identifierades som rapporterades ha vissa positiva effekter i en musmodell för Huntingtons sjukdom.
Litium i doser upp till 400 gånger lägre än vad som för närvarande föreskrivs för humörstörningar kan både stoppa tecken på avancerad Alzheimers patologi som amyloidplack och återställa förlorade kognitiva förmågor.
Den nya litiumformuleringen applicerades sedan på en råtttransgen modell som uttrycker humana muterade proteiner som orsakat Alzheimers sjukdom, en djurmodell som de hade skapat och karakteriserat. Denna råtta utvecklar egenskaper hos den mänskliga Alzheimers sjukdom, inklusive en progressiv ackumulering av amyloidplack i hjärnan och samtidiga kognitiva underskott.
”Mikrodoser av litium vid koncentrationer hundratals gånger lägre än vad som tillämpas på kliniken för humörstörningar administrerades vid tidiga stadier av amyloid patologi i Alzheimers liknande transgen råtta. Dessa resultat var anmärkningsvärt positiva och publicerades 2017 i Translational Psykiatri och de stimulerade oss till att fortsätta arbeta med detta tillvägagångssätt för en mer avancerad patologi”, konstaterar Dr. Cuello.
Uppmuntrad av dessa tidigare resultat, forskarna uppmanas att tillämpa samma litiumformulering i senare skeden av sjukdomen på deras transgena råtta modellering neuropatologiska aspekter av Alzheimers sjukdom. Denna studie fann att positiva resultat i minskande patologi och förbättrad kognition också kan uppnås i mer avancerade stadier, besläktad med sena prekliniska stadier av sjukdomen, när amyloidplack redan finns i hjärnan och när kognitionen börjar minska.
”Ur praktisk synvinkel visar våra fynd att mikrodoser av litium i formuleringar som den vi använde, vilket underlättar passage till hjärnan genom hjärnblodbarriären samtidigt som halterna av litium i blodet minimeras, sparar individer från negativa effekter, bör hitta omedelbar terapeutisk applikationer,” säger Dr. Cuello. ”Även om det är osannolikt att någon medicin kommer att återställa den irreversibla hjärnskador i de kliniska stadierna av Alzheimers sjukdom, är det mycket troligt att en behandling med mikrodoser av inkapslat litium bör ha påtagliga positiva effekter vid tidiga, prekliniska stadier av sjukdomen.”
Framåt
Dr Cuello ser två vägar att bygga vidare på de senaste fynden. Det första handlar om att undersöka kombinationsterapier med hjälp av denna litiumformulering tillsammans med andra intressanta läkemedelskandidater. För det ändamålet strävar han efter möjligheter att arbeta med Dr. Sonia Do Carmo, Charles E. Frosst-Merck Research Associate i sitt labb.
Han anser också att det finns ett utmärkt tillfälle att starta initiala kliniska prövningar av denna formulering med poper med detekterbar preklinisk Alzheimers patologi eller med populationer som är genetiskt predisponerade för Alzheimers sjukdom, såsom vuxna individer med Downs syndrom. Medan många läkemedelsföretag har flyttat från dessa typer av försök, hoppas Dr. Cuello på att hitta industriella eller finansiella partner för att göra detta, och i slutändan ge en strimma av hopp om en effektiv behandling för dem som lider av Alzheimers sjukdom.
Referens: ”NP03, en mikrodos litium formulering, Blunts tidig Amyloid Post- Plack neuropatologi i McGill-r-thy1-app Alzheimer-liknande transgena råttor,” av Edward N. Wilson, Sonia Do Carmo, Lindsay A. Welikovitch, Hélène Hall, Lisi Flores Aguilar, Morgan K. Jia, Adam R. Markers, Simon Allard, Joshua T. Emmerson, Adriana Ducatenzeiler och A. Claudio Cuello, 16 december 2019. Journal of Alzheimers sjukdom
